Phosphodiesterase là gì? Định nghĩa, cơ chế hoạt động của PDE

Phosphodiesterase – viết tắt là PDE, là một enzyme phá vỡ link phosphodiester. Chúng thường được ứng dụng trong sinh học và dược lý .

Định nghĩa về Phosphodiesterase

Tên: phosphodiesterase

Định nghĩa:

Số lượng : EC 3.1.4 – .. Oligonucleotide xúc tác và polynucleotides đôi este hóa axit photphoric thủy phân của phân tử enzyme. Chia endonuclease enzyme exonuclease hai loại .

Áp dụng khoa học:

Sinh học Hóa sinh và phân tử ( một môn ) ; enzyme ( hai đối tượng người tiêu dùng )
Phosphodiesteases ( PDEs ) thủy phân sứ giả nội bào thứ hai ( cAMP, vòng adenosine monophosphate, hoặc cGMP, chu kỳ luân hồi guanosine monophosphate ) công dụng, sự suy thoái và khủng hoảng của cAMP nội bào hoặc cGMP, và do đó kết thúc sứ giả hiệu ứng sinh hóa thứ hai dẫn. Cho cAMP và cGMP di động đóng một vai trò điều tiết quan trọng. Việc kiểm soát và điều chỉnh nồng độ của quy trình tổng hợp chính từ cyclases nucleotide và phosphodiesteases ( PDEs ) được xác lập bởi sự cân đối giữa quy trình thủy phân. PDEs phân bổ thoáng đãng trong khung hình con người, công dụng sinh lý có tương quan trong một số ít nghành nghề dịch vụ nghiên cứu và điều tra. Trong những năm gần đây, PDEs như một tiềm năng điều trị mới, gây ra mối chăm sóc thoáng rộng của nhiều học giả, trở thành một điểm trung tâm mới, tinh lọc PDE 4 và PDE 5 chất ức chế trong nghiên cứu và điều tra lâm sàng đã nhận được sự quan tâm đặc biệt quan trọng .

Phác thảo

Phosphodiesteases ( PDEs ) thủy phân sứ giả nội bào thứ hai ( cAMP, vòng adenosine monophosphate, hoặc cGMP, chu kỳ luân hồi guanosine monophosphate ) tính năng, sự suy thoái và khủng hoảng của cAMP nội bào hoặc cGMP, và do đó kết thúc sứ giả hiệu ứng sinh hóa thứ hai dẫn. Cho cAMP và cGMP di động đóng một vai trò điều tiết quan trọng. Việc kiểm soát và điều chỉnh nồng độ của quy trình tổng hợp chính từ cyclases nucleotide và phosphodiesteases ( PDEs ) được xác lập bởi sự cân đối giữa quy trình thủy phân. PDEs phân bổ thoáng rộng trong khung hình con người, công dụng sinh lý có tương quan trong một số ít nghành nghề dịch vụ điều tra và nghiên cứu. Trong những năm gần đây, PDEs như một tiềm năng điều trị mới, gây ra mối chăm sóc thoáng rộng của nhiều học giả, trở thành một điểm trung tâm mới, tinh lọc PDE 4 và PDE 5 chất ức chế trong nghiên cứu và điều tra lâm sàng đã nhận được sự chú ý quan tâm đặc biệt quan trọng .

Genotype

Kỹ thuật nhân bản phân tử tiết lộ phosphodiesterase ( phosphodiestera ~ s, PDEs ) là một mái ấm gia đình đa gen lớn, tăng trưởng có tinh lọc phosphodiesterase chất ức chế để điều trị những bệnh khác nhau đã mở ra những ý tưởng sáng tạo mới. PDEs là một mái ấm gia đình đa gen lớn, trong đó gồm có hơn 30 loại 11 có đặc trưng khác nhau mặt phẳng, men tiêu hóa động lực học, những đặc thù pháp luật của phân phối dưới mức tế bào và loại tế bào khu vực phosphodiesterase isozyme đã PDEs cấu trúc tương tự như, lao lý và xúc tác có chứa hai khu tính năng. Các loại khác nhau của chuỗi axit amin của PDEs miền xúc tác hơn 75 % giống hệt nhau. Cho thấy tương đương giữa những thành viên mái ấm gia đình. Và để xác lập mặt phẳng hoặc chất ức chế đặc hiệu. PDEs có đặc chất nền khác nhau : PDEs 4,7,8 công dụng đơn cử trên cAMP, trong khi PDEs tinh lọc 5,6,9 ảnh hưởng tác động cGMP. PDE3 với mối quan hệ ràng buộc tựa như và cAMP và cGMP nhưng tương đối xa hơn thủy phân cGMP, được coi là cAMP đặc công dụng, website enzyme cGMP hành vi trải qua cạnh tranh đối đầu có hiệu lực thực thi hiện hành ràng buộc điều xấu đi của khung trời. PDEs 1. 2 cả thủy phân CAM [, nhưng cũng thủy phân cGMP, nhưng vì những phân nhóm khác nhau của PDE1, hai cọc chơi chất nền khác nhau hiệu suất thủy phân. Các khu vực lao lý N-thiết bị đầu cuối của PDEs có cao không như nhau, phản ánh PDE khác nhau trong mái ấm gia đình đồng yếu tố. Khu vực này là ca / ​ ​ protein châm biếm canxi ( CaM ) ( PDE1 ), không xúc tác cGMP fPDE2, 5,6 ) và transductant ( transducin ) ( PDE6 ) tích hợp Ngoài ra website, và PDE3 PDE4 trang web amin thiết bị đầu cuối cũng gồm có khu vực tiềm năng của màng tế bào, PDE1, protein kinase phosphoryl hóa những website có chứa 3,4,5. Những website này phosphoryl hóa hoàn toàn có thể kiểm soát và điều chỉnh hoạt tính xúc tác và ( hoặc ) chất nền và trong nước hóa dưới mức tế bào dựa đồng yếu tố cAMP và sự tích hợp dị tính cGMP làm cho sự tương tác giữa những mạng lưới hệ thống hoàn toàn có thể. Trong tiểu cầu, nitro loe hoặc PDE5 nhóm ức chế của thuốc hoàn toàn có thể gây tăng cGMP, dẫn đến ức chế PDE3 và tăng thứ cấp trong miệng cAMP. Ngược lại, những tế bào ở dạng bột viên thượng thận, yếu tố bài tiết natri niệu tâm nhĩ ( tâm nhĩ Ⅱ Atri-tlret ~ yếu tố, ANF ) để tăng trung gian cGMP bởi cGMP kích hoạt PDE2, ức chế cAMP kích thích tổng hợp aldosterone .

Cơ chế

cAMP và cGMP như dẫn truyền thần kinh, kích thích tố, và những chất khác ánh sáng và ngửi thấy một vai trò thứ hai đưa tin trong những cơ quan đích rộng trong tế bào, ví dụ điển hình như : kinase, những kênh ion và một loạt những PDEs. Khi tín hiệu bên ngoài được truyền thông qua những màng tế bào và gây ra một loạt những phản ứng sinh lý để kích hoạt nucleotide cyclase ( Hình 1 ), cAMP và cGMP sản xuất, trách nhiệm mái ấm gia đình PDEs là làm bất hoạt quy trình thủy phân là 5 ? Đơn phosphoryl hóa hạt nhân 5 ( monophosphate nucleoside5, ? AMP ). Cyclase tổng hợp nucleotide và thủy phân PDEs ngừng hoạt động giải trí xác lập sự cân đối giữa cAMP tin thứ hai và nồng độ cGMP. Đáng chú ý quan tâm là, PDEs cGMP là không hoạt động giải trí thủy phân chỉ nhưng cũng hoàn toàn có thể kiểm soát và điều chỉnh số lượng PDEs, ví dụ điển hình như cGMP PDE 2 hoàn toàn có thể được kích thích và cGMP PDE 3 hoàn toàn có thể bị ức chế, ức chế PDE 4 cGMP không nhạy cảm .
PDE 4 ức chế tương quan đến chính sách kháng viêm của [ 5,8,9 ] : ① ức chế nhiều loại trung gian gây viêm / giải phóng những cytokine, TH 2 tế bào hoàn toàn có thể ức chế IL-4, IL-5 bộc lộ gen. ② ức chế hoạt hóa bạch cầu ( bùng nổ hô hấp ), ức chế sự chuyển dời bạch cầu. ③ ức chế tế bào dính phân tử ( CAM ) biểu thức hoặc lao lý. ④ ức chế hoạt động giải trí gây ra bởi những cytokine như IL-6. ⑤ gây ra quy trình apoptosis. ⑥ kích thích những hormone giới tính nội sinh và catecholamine phát hành .
PDE 5 Cơ chế về chính sách cương dương là rất phức tạp, không có sự hiểu biết thống nhất. Hầu hết những nhà nghiên cứu đã chuyển sự chú ý quan tâm của họ từ dẫn truyền thần kinh huyết động. Đã xác nhận rằng có ba chính sách thần kinh thường tương quan đến cơ trơn động mạch và kiểm soát và điều chỉnh stress xoắn ốc. Nghĩa là adrenergic, cholinergic, và không-adrenergic không cholinergic ( NANC ). Cơ chế NANC giờ đây được coi là hang mạch máu giãn cơ trơn của những chính sách chính của NO là một dẫn truyền thần kinh NANC. Quá trình sinh lý trong việc lắp ráp, mạch máu dương vật và thể hang giãn cơ trơn là yếu tố quan trọng. sildenafil qua con đường NO / cGMP đóng một vai trò trong những dây thần kinh NANC kích thích hệ thần kinh vùng chậu, NO synthase ( NOS ) hoạt động giải trí trên L-arginine guanidino nitơ kết thúc sản xuất của NO, do thực chất ưa mỡ của nó, trải qua những màng tế bào trong lây lan nhanh gọn giữa những tế bào lân cận, và vai trò của những tế bào guanylate cyclase ( GC ), một phân tử với những ion sắt heme phối hợp để tạo NO-GC phức tạp. Phức tạp này với sự phối hợp những phần porphyrin enzym, dẫn đến kích hoạt những biến hóa thông số kỹ thuật của GC, một số lượng lớn những cGMP trong những tế bào sản xuất, cGMP như một tin thứ hai trong tế bào, hoàn toàn có thể sản xuất một loạt những phản ứng sinh lý, thể hang cơ trơn, và giãn mạch. truyền thông tin cGMP PDE 5 trong khi đang được quy đổi bằng cách thủy phân đến 5 ? GMP và ngừng hoạt động giải trí. Ức chế tinh lọc của PDE 5 sildenafil ức chế quy trình thủy phân cGMP, do đó sự tích tụ tập trung chuyên sâu cGMP tăng lên, giúp tăng cường hiệu suất cao của thuốc giãn mạch

Các loại phosphodiesterase

Phosphodiesterase 1

PDE1 có ba enzyme : PDE1A, 1B và 1C, tương ứng, mã hóa bởi gen khác nhau. Các hoạt động giải trí xúc tác là PDE1 hai cam để kiểm soát và điều chỉnh khu vực ràng buộc, nhưng từng có isozyme của nó được kích hoạt Kạn độc lạ giá trị ca. PDE1C được bình đẳng thủy phân của cAMP và cq P, hoàn toàn có thể kiểm soát và điều chỉnh xuống đường kích thích bài tiết insulin. PDEIA và PDE1B eGMP thủy phân lớn. PDEI có ba loại phân phối những mô và tế bào nội địa hóa của nó được xác lập. PDE1B hầu hết bộc lộ trong não và tế bào lympho, kích thích phân bào, biểu lộ của nó ]. Hiện đang được biết đến PDE } chế kéo là Vinpoeetin, phenothiazin, SCH51866, vv, nhưng họ thiếu tính đặc hiệu. Với sự phong phú và tiềm năng mendelevium PDE1 gen của nó và đường dẫn tín hiệu nucleotide ở Cà intersectional chơi vai trò, cho thấy trong điều trị của mạng lưới hệ thống thần kinh TW, rối loạn tim mạch và hệ miễn dịch trong một nghĩa nào đó .

Phosphodiesterase 2

Ba loại cGMP kích thích tuỷ dằn s POE2A1, A2 và A3 là một sản phẩm gen, nhưng vì ngã ba exon khác nhau, sự khác biệt acid amin của họ. Màn hình hiển thị PDE2 mô khác nhau và phân phối dưới mức tế bào. Màng tế bào enzyme bị ràng buộc trong não và tim. Các enzyme hòa tan trong gan và tiểu cầu. PDE2 cũng được tìm thấy trong các tế bào T. Khi gắn thụ thể kháng nguyên, thymocytes PDE2 hoạt động giảm. Các tế bào trong tuyến ức, bởi eGMP tập trung trong tế bào khác nhau. Kiểm soát sự trao đổi chất cAMP có thể chuyển đổi PDE2 PDE4 miệng]. Tương tự như vậy, các tiểu cầu, PDE2 phụ thuộc vào vai trò của nồng độ nucleotide vòng: nồng độ cAMP thấp, hoạt động PDE2 phụ thuộc vào eGMP, nồng độ cAMP cao. Cho dù sự tồn tại của cGMP. PDE2 thủy phân

P cảng Cẩm ]. Trong trái tim. Nồng độ cAMP và nhờ vào lẫn nhau eGMP. Mẹo PDE2 và PDE3 chất ức chế trong điều trị đau thắt ngực, tăng huyết áp và suy tim trong vở kịch. EHNA [ erythro-9 một ( 2 – hydroxy 3 – nonyt j adenine ) như thể một chất ức chế tinh lọc vừa phải có hiệu suất cao PDE2, cũng can đảm và mạnh mẽ ức chế adenosine deaminase, nó hoàn toàn có thể gây ra sự tích tụ của adenosine. Thông qua những thụ thể kiểm soát và điều chỉnh nồng độ cAMP. sức mạnh tổng hợp cGMP và adenosine cũng điều trị có lợi của chứng loạn nhịp tim .

Phosphodiesterase 3

Hai con người PDE3 isozyme PDE3A và PDE3B nằm riêng không liên quan gì đến nhau trên nhiễm sắc thể 12 và 11 của những mẫu sản phẩm gen khác nhau. PDE3A và PDE3B miền xúc tác có chứa 44 amino axit đoạn chèn hai bên khác nhau. Này 44 axit amin khác nhau không chỉ PDE3A và PDE3B phân biệt với nhau, nhưng cũng để làm cho website PDE3 xúc tác là khác nhau từ những loại PDEs. PDE3A và PDE3B mRNA của phân phối trong những mô khác nhau và những tế bào : trong tiểu cầu, tim và cơ trơn mạch máu là PDE3A phong phú và đa dạng, và PDE3B hầu hết trong những tế bào mỡ và tế bào lympho T “ Nhiều chất ức chế PDE3 được coi là thuốc giãn mạch mạnh và tuỳ ý có hoạt tính kháng tiểu cầu của những loại thuốc để điều trị suy tim, tuy nhiên, kiểm tra nhìn nhận sự sống sót milrinone ngẫu nhiên tiềm năng cho thấy : uống lặp đi tái diễn của những chất ức chế PDE3 Milrlnone sẽ làm tăng tỷ suất tử trận ở những bệnh nhân bị suy tim do đó chỉ có một vài PDE3 chất ức chế như milrinone., Aminone, Enoximone hoàn toàn có thể là cấp tính điều trị tĩnh mạch, thời gian ngắn của suy tim, và bệnh nhân cần được theo dõi ngặt nghèo liệu sẽ có sự ngày càng tăng trong những trường hợp loạn nhịp thất. chất ức chế PDE3B hoàn toàn có thể kiểm soát và điều chỉnh công dụng T lymphocyte, tế bào T của con người là chi phối PDE3 và PDE4, PDE3 và PDE4 chất ức chế hiệp lực. hoàn toàn có thể ức chế mạnh tế bào sản xuất cytokine thụ trung gian phân bào T và khuếch đại .

Phosphodiesterase 4

Con người PDE4 isozyme với sự phong phú, được chia thành 4 phân nhóm : PDE4A, 4B, 4C và 4D. PDE4 với thủy phân khác nhau của cAMP trong những tế bào viêm. Do đó. PDE4 ức chế ngăn ngừa những tế bào miễn dịch và viêm. Và. cAMP qua trung gian thở thư giãn giải trí cơ trơn. So với những chất chủ vận adrenergic đường uống. PDE4 chất ức chế hiệu suất cao bronchodilating là yếu. PDE4 chất ức chế rolipram, Denbufylline, CDP840, CP80633, Ro20 1724, trong đó hoàn toàn có thể trở thành một loại thuốc kháng viêm mới. CDP840 để điều trị bệnh hen suyễn. CP80633 hoàn toàn có thể làm giảm bệnh nhân dị ứng tổn thương viêm da. Subtype chất ức chế tinh lọc PDE4 hoàn toàn có thể nâng cao hiệu suất cao của tăng trưởng sẽ giảm tính năng phụ. Mới, thuốc ức chế PDE4 mạnh 1 – pyridy | naph-thalene dẫn xuất Jikan cho thấy một công dụng chống hen tốt và nôn hiếm và phản ứng bất lợi về tim mạch .

Phosphodiesterase 5

Với PDEsl và PDEs2 khác nhau, PDE5 là trọn vẹn trung thành với chủ với thủy phân cGMP, và không có enzyme. PDE5 có chứa hai chất đồng phân lập những website cGMP ràng buộc. Sắp xếp trong hàng loạt trong những thiết bị đầu cuối amin hai điểm ràng buộc cGMP và điều này không trực tiếp tác động ảnh hưởng đến hoạt tính xúc tác. Nhưng hiệu suất cao là PKA phosphoryl hóa năng lực của enzyme. Chất ức chế PDE5 có Zaprinast, Viagm CSilaenaft1 ), E4021 và như vậy. cGMP qua trung gian nội mạc NO trung gian thư giãn giải trí và công dụng lợi tiểu ANF qua trung gian. Bằng cách ức chế PDE5 cGMP nội bào để lại huyết áp mang lại quyền lợi cao, suy tim sung huyết, bệnh động mạch vành và đau thắt ngực, và chất ức chế PDE5 vẫn còn tiểu cầu tăm bông và hoạt động giải trí chống huyết khối. Hơn nữa, ức chế PDE5 áp lực đè nén động mạch phổi Jing và nhịp tim hoàn toàn có thể được giảm rất ít hiệu suất cao, dự kiến ​ ​ sẽ trở thành một loại mới của tinh lọc phổi lan rộng ra Jing. E-4010 là một chất ức chế tinh lọc của PDE5. Có thể làm giảm huyết áp phổi thiếu oxy gây ra ở chuột. Dài hạn sử dụng E-4010 hoàn toàn có thể giảm tỷ suất tử trận monoer ~ aline gây ra ở chuột tăng áp phổi “ FDA đã phê duyệt Viagra để điều trị bệnh liệt dương nam và rối loạn công dụng cương dương phân bổ hầu hết trên con người thể hang PDE5, có PDE2 và PDE3l2. Forskolin với PGE1 và tác dụng cơ trơn dương vật cũng đề xuất được trung gian bởi cAMP thư giãn giải trí. Theo đó, Viagra hoàn toàn có thể được trung gian bởi cGMP cAMP cao PDE3 ức chế đóng một vai trò trong quy trình tiến độ Via. gra tôi thử nghiệm ở bệnh nhân 3 những hình tượng hình ảnh nhuộm màu xanh xanh, công dụng võng mạc hoàn toàn có thể là do thoáng qua, biến hóa đảo ngược do hầu hết là do Viagra, E4021 vv tinh lọc PDE5 và PDE6 gây ra cao ]. PDE5 chất ức chế tăng trưởng của thế hệ thứ ba sẽ có vai trò trọn vẹn đơn cử của PDE5 hướng .

Phosphodiesterase 6

PDE6 là những tế bào đảm nhiệm ánh sáng quy đổi thác ánh sáng quy trình phản ứng enzyme quan trọng. Hoạt động của nó được điều khiển và tinh chỉnh bởi lao lý protein G heterotrimeric. PDE6 thanh holoenzyme là một protein tetrameric, trong đó gồm có một, B hai tiểu đơn vị chức năng xúc tác lớn và hai với một tiểu đơn vị chức năng nhỏ 7 PDE6 ức chế. Thụ cảm quang trong những phản ứng tối, bảy tiểu đơn vị chức năng có mức độ thấp của PDE6 hoạt động giải trí. Khi tiếp xúc với ánh sáng, sắc tố thị giác Rhodopsin kích hoạt protein G võng mạc ( tức là, transductant ), sự ức chế tiểu đơn vị chức năng PDE6 7 chơi
Hoạt động. Hơn nữa, ngoài những website hoạt động giải trí thủy phân eGMP, một, trang hai tiểu đơn vị chức năng xúc tác với ái lực cao cGMP trong website không xúc tác của những khu vực trạm không ngã ba không trực tiếp kiểm soát và điều chỉnh những website hoạt động giải trí xúc tác trong những cGMP xúc tác, Li là lao lý của 7 tiểu đơn vị chức năng thú vị với những tiểu đơn vị chức năng xúc tác .

Phosphodiesterase 7

PDE7A1 và PDE7A2 khác nhau trong sự bộc lộ của cùng một sự tham gia của biến thể gen, hai mRNA thường được bộc lộ trong những mô khác nhau. Tuy nhiên, sự biểu lộ của protein được hạn chế khắt khe, cho thấy vai trò tính năng của PDE7 để dịch protein được nhìn nhận cao pháp luật. Tế bào lympho T đã được tìm thấy trong PDE7A1 hoạt động giải trí và protein. Ức chế hoàn toàn có thể có ích trong điều trị rối loạn công dụng miễn dịch nhất định PDE7 .

phosphodiesterase khác

Hiện nay, có được xác lập PDE8, PDE9, PDE10 và PDE11. PDESA là một enzyme cAMP tinh lọc, những không tinh lọc ức chế PDE đại lý 1BMX Pina nhạy cảm Dipyridimole nhưng hoàn toàn có thể bị ức chế. PDE9A là ái lực cao với PDE cGMP đơn cử, Zaprinast hoàn toàn có thể hơi bị đàn áp. PDE9 thiếu PDE2, 5,6 stereoisomer tương tự như trong khu vực link cGMP. PDEgA mRNA được xuất hiện trong những sự Ⅲ thận. PDE ] viêm khớp thủy phân của cAMP và cGMP, RNA của nó trong thuốc công an và xuất hiện trong những tế bào não .

Kết luận

Phosphodiesterase phong phú siêu họ và phức tạp của việc điều trị nhiều loại bệnh phân phối những manh mối mới. PDEs phải nỗ lực để hiểu được vai trò của vi thiên nhiên và môi trường di động và sự tương tác giữa những enzyme và chính sách, cấu trúc và PDEs PDEs lợi để mày mò chất ức chế isozyme tinh lọc, trong đó có lợi cho mới ức chế tinh lọc cao tăng trưởng .

Triển vọng

PDEs isozyme phân phối trong những mô khác nhau có tính năng sinh lý khác nhau. Mỗi mái ấm gia đình PDE không chỉ có chất đơn cử và đặc thù kiểm soát và điều chỉnh, mà còn giữa những thành viên của mỗi mái ấm gia đình có tổ chức triển khai, biểu lộ tế bào đơn cử của dưới mức tế bào khác nhau tham gia vào con đường truyền tín hiệu khác nhau. PDEs chất ức chế tinh lọc đơn cử cho isozyme khác nhau đóng một vai trò khác nhau. Vì vậy, PDEs trở thành tiềm năng tăng trưởng thuốc vai trò rất mê hoặc. Trong tim mạch, sinh sản, chống viêm, miễn dịch và nhiều nghành khác tương quan đến PDE isoenzyme mái ấm gia đình. Và như sinh học phân tử, hóa sinh, điều tra và nghiên cứu dược lý và tăng trưởng, PDE enzyme được chia thành nhiều phân họ và tiểu phân họ, nên vai trò của 1 số ít loại thuốc hoàn toàn có thể là tiềm năng rất đơn cử, trong khi làm giảm đáng kể tính năng phụ ô nhiễm. Đối với những thuốc ức chế tinh lọc của PDEs, lúc bấy giờ hầu hết vẫn còn trong cơ sở quy trình tiến độ thử nghiệm, thử nghiệm lâm sàng đã chỉ mới mở màn. Hơn nữa, những thành viên mái ấm gia đình mới liên tục được phát hiện ra, sự độc lạ giữa những thành viên mái ấm gia đình từ từ hoàn toàn có thể đạt được vị trí tốt. Điều này cho thấy rằng người lao động dược lý trong nghành này sẽ có một triển vọng khó khăn vất vả nhưng không số lượng giới hạn cho tương lai .