Bioavailability là gì? Vai trò của tương đương sinh học và sinh khả dụng | Science Vietnam

Bioavailability là gì? Bioavailability hay còn gọi là Sinh khả dụng là một địa lượng chỉ tốc độ và mức độ hấp thu dược chất từ một chế phẩm bào chế vào tuần hoàn chung một cách nguyên vẹn và đưa đến nơi tác dụng.

Bioavailability là gì?

Định nghĩa về Sinh khả dụng

Trong Dược lý học, Sinh khả dụng ( hay như trong tiếng Anh là bioavailability ( BA ) ) là đại lượng chỉ vận tốc và mức độ hấp thu dược chất từ một chế phẩm bào chế và tuần hoàn chung một cách nguyên vẹn và đưa đến nơi công dụng, từ đó liên tục được chuyển hoá và thải hồi .

Từ định nghĩa, thuốc theo đường tiêm tĩnh mạch có sinh khả dụng là 100 %. Tuy vậy, khi thuốc được dùng bằng những phương pháp khác nhau ( như đường uống ) thì sinh khả dụng của thuốc thường giảm ( do hấp thu không trọn vẹn và những quy trình tiến độ đầu của quy trình trao đổi chất ) hay đổi khác tuỳ thuộc thể trạng bệnh nhân. Sinh khả dụng được xem là một công cụ thiết yếu trong sinh dược học, đây là đại lượng quan trọng để xác lập và thống kê giám sát liều dùng cho những dạng bào chế không theo đường tĩnh mạch .

Sinh khả dụng tuyệt đối

Sinh khả dụng tuyệt đối được xác lập khi so sánh sinh khả dụng của thuốc có hoạt tính lưu hành trong hệ tuần hoàn theo con đường không phải tiêm tĩnh mạch ( ví dụ như theo đường uống, đường trực tràng, thẩm thấu qua da, tiêm dưới da hay đặt dưới lưỡi ), với sinh khả dụng của cùng dạng thuốc theo đường tiêm tĩnh mạch. Do chỉ có một phần của thuốc hấp thụ theo đường không tiêm tĩnh mạch so với cũng dạng thuốc đó khi tiêm tĩnh mạch, nên sự so sánh này phải được thực thi trên những liều khác nhau ( ví dụ, khảo sát những liều dùng khác nhau hay trên những đối tượng người tiêu dùng có khối lượng khác nhau ). Từ đó, nồng độ chất hấp thụ sẽ dần được nâng cao bằng cách chia liều lượng dùng hài hòa và hợp lý .

Để xác lập được sinh khả dụng tuyệt đối của một loại thuốc ta cần xác lập được mối liên hệ giữa thời hạn và nồng độ của thuốc lưu hành trong huyết tương. Để biết được mối đối sánh tương quan trên trước hết phải xác lập được liều dùng theo đường tiêm tĩnh mạch ( IV ) và cả đường không tiêm tĩnh mạch ( ví dụ : đường uống ). Sinh khả dụng là liều dùng xác lập bộc lộ bằng diện tích quy hoạnh dưới đường cong ( AUC ) theo đường không tiêm tĩnh mạch chia cho diện tích quy hoạnh dưới đường cong AUC theo đường tiêm tĩnh mạch. Ví dụ, công thức tính F ( sinh khả dụng ) của một loại thuốc được dùng theo đường uống ( po ) được cho như sau .

Vai trò của tương đương sinh học và sinh khả dụng thuốc trong quản lý chất lượng thuốc trên thị trường

Thực tế lúc bấy giờ, với sự tăng trưởng của công nghiệp dược phẩm trên quốc tế, đặc biệt quan trọng tại những quốc gia tiên tiến đã cho sinh ra hàng ngày lên đến hàng trăm mẫu mã thuốc mới và hàng chục loại biệt dược thuốc khác nhau. Mỗi năm có hơn 2.6 tỷ đơn thuốc được kêtại Mỹ, có sử dụng những phiên bản generic của những thuốc có sáng tạo ( brand pharmaceuticals ). Điều này tương ứng khoảng chừng 1.2 tỷ dơn thuốc kê dạng brand-name hàng năm ở vương quốc này. Khoảng 70 % trong tổng số những đơn thuốc có generic và tổng thể bệnh nhân, dược sĩ, thầy thuốc đều nhận ra một giá trị kinh điển của những laọi thuốc generic phiên bản. Song khó hoàn toàn có thể biết được hoặc chưa nhìn nhận hết liệu những thuốc do nhà sáng tạo sản xuất bắt đầu với thuốc generic có giá trị như nhau về điều trị hay không ( brand-name formualtion và generic formulation ), nghĩa là đặc tính sinh khả dụng và tương tự sinh học giữa những thuốc đó có như nhau hay không, đó là chưa kể đến hiệu lực thực thi hiện hành và tính bảo đảm an toàn của thuốc. Cụ thể, là nhiều tin mới diễn ra hàng ngày trên những trang tin trong và ngoài nước đề cập đến loại thuốc A, thuốc B, thuốc C vì không đủ tiêu chuẩn, … trong đó cũng đề cập đến tương tự sinh học. Hoặc 1 số ít vương quốc chưa thật sự chăm sóc đến vai trờ tương tự sinh học, hay chỉ mới chú trọng đến tương tự sinh học ( dạng tương được bào chế ) mà chưa chăm sóc đến tương tự trị liệu. Một số điều tra và nghiên cứu trên quốc tế cũng cho biết ngoài những chuẩn quy theo lộ trình dánh giá, người ta còn cho biết công dụng phụ của thuốc dạng brand-name thấp hơn rất nhiều so với thuốc generic ( 5-7 % so với 10-15 % ) .
Do vậy, vai trò tương tự sinh học vừa có ý nghĩa khoa học, vừa là hiên chạy dọc pháp lý cho nhà trình độ và quản trị thực thi trong thiên chức chăm nom sức khỏe thể chất con người, điều đó cũng có nghĩa là yên cầu đơn vị sản xuất, phân phối, quản trị bắt buộc phải hội nhập càng sớm càng tốt à cốt để bệnh nhân yên tâm, nhà quản trị không còn phức tạp và việc kê đơn thuốc hài hòa và hợp lý hơn vì đã có thước đo chung là tương tự sinh học. Trên thực tiễn, trong nghành dược, nhiều hình thức tương tự như tương tự generic, tương tự lâm sàng, tương tự bào chế, tương tự hóa học, tương tự sinh học, tương tự trị liệu, tương tự dược học, …. Trong khoanh vùng phạm vi được cho phép, tổng hợp một số ít nội dung tương quan đến tương tự sinh học và sinh khả dụng của thuốc .
Trên thị trường toàn thế giới lúc bấy giờ, thuốc ngày càng phong phú và đa dạng và phong phú. Rất nhiều thuốc của quốc tế đưa vào Nước Ta với giá rẻ từ Ấn Độ, Pakistan, Nước Hàn, Đất nước xinh đẹp Thái Lan, … thậm chí còn rẻ hơn thuốc trong nước sản xuất, song song đó còn sống sót 1 số ít loại thuốc nhập từ châu Âu và châu Mỹ hoặc liên kết kinh doanh với những vương quốc như Ý, Pháp, Canada lại có giá rất đắt. Vấn đề đặt ra là người bệnh sẽ chọn dùng thuốc giá rẻ hay giá đắt và đặc biệt quan trọng là hoàn toàn có thể dùng thuốc an toàn-hiệu quả mà còn “ kinh tế tài chính ” nữa. Điều này hoàn toàn có thể lý giải và đưa lời khuyên hài hòa và hợp lý nhất chỉ khi có tác dụng hoặc thông tin chứng tỏ được yếu tố sinh khả dụng và tương tự sinh học của những chế phẩm thuốc .
Một yếu tố nữa đặt ra là góc nhìn sinh khả dụng của thuốc ( drug bioavailability ) là vận tốc và mức độ đạt được của một thành phần hoạt chất được giải phóng từ một dạng bào chế, được xác lập bằng đồ thị “ nồng độ – thời hạn ” của hoạt chất trong hệ tuần hoàn hoặc sự bài tiết hoạt chất trong nước tiểu. Sinh khả dụng của thuốc sẽ khác nhau trong những trường hợp là cùng một dược chất nhưng đường sử dụng khác nhau, cùng đường sử dụng nhưng dạng thuốc khác nhau, cùng dạng thuốc, cùng đường sử dụng nhưng công thức khác nhau. Cơ quan quản trị Dược và Thực phẩm Mỹ ( FDA_US Food and Drug Administration ) cho biết những yếu tố tương quan hoặc điều kiện kèm theo chuẩn quy cũng như thông tin thiết yếu tương quan đến tương tự sinh học đã có sẵn tại website FDA, hoặc những dạng phong cách thiết kế nghiên cứu và điều tra về tương tự sinh học cũng sẵn có tại http://www.fda.gov/ .

Thử nghiệm tương đương sinh học (Bioequivalence testing)

Để xác lập những đặc tính tương tự sinh học, ví dụ điển hình giữa 2 thuốc thuốc có sáng tạo và thuốc gốc ( commercially-available Brand product vs a potential to-be – marketed Generic product ), những điều tra và nghiên cứu dược động học được triển khai nơi mà những chế phẩm này được chỉ định trong một điều tra và nghiên cứu trên nhóm đối tượng người tiêu dùng là những người tình nguyện, nói chung khỏe mạnh nhưng nhiều lúc trên cả những bệnh nhân. Các mẫu máu huyết thanh hoặc huyết tương lấy theo những khoảng chừng thời hạn pháp luật và được thử nghiemẹ so với thuốc gốc ( parent drug ) hoặc nồng độ chất chuyển hóa. Đôi khi, nồng độ thuốc trong máu hoàn toàn có thể so sánh đồng thời. Rồi điểm cuối của dược lực học đúng hơn điểm cuối của dược động học để sử dụng so sánh. Để so sánh về dược động học, tài liệu nồng độ thuốc trong huyết tương được sử dụng để nhìn nhận những thông số kỹ thuật dược lực học quan trọng như vùng dưới đường cong ( AUC_area under the curve ), nồng độ đỉnh ( Cmax ), thời hạn đạt được nồng độ đỉnh ( Tmax ), thời hạn hấp thụ lưu ( tlag ). Thử nghiệm nên thực thi trên nhiều mức nồng độ khác nhau, đặc biệt quan trọng khi thuốc cho hiệu quả về dược lực học không theo đường tuyến tính. .

Ngoài các dữ liệu từ các nghiên cứu về tương đương sinh học, các dữ liệu khác có thể cũng cần để bổ sung cho hợp với yêu cầu về hồ sơ kiểm tra tương đương sinh học. Các bằng chứng có thể bào gồm:

· Giá trị của những giải pháp nghiên cứu và phân tích
· Các điều tra và nghiên cứu đối sánh tương quan đến in vitro-in vivo .
Một ví dụ về thử tương tự sinh học ở Malaysia : phong cách thiết kế nghiên cứu và điều tra theo điều tra và nghiên cứu mù và ngẫu nhiên. Đối tượng được chọn là 12-24 người trưởng thành, khỏe mạnh, không hút thuốc và được tầm soát rất kỹ về tính nghiện rượu. Với loại thuốc có khuynh hướng đổi khác nhiều thì được thử nghiệm với số người cao hơn. Tuổi của những đối tượng người tiêu dùng được khuyến nghị là nên trong khoảng chừng 18-55 tuổi, có cân nặng trung bình. Họ phải tránh sử dụng tổng thể những loại thuốc trong khoảng chừng 2 tuần trước khi điều tra và nghiên cứu. Việc nghiên cứu và điều tra phải được sự chấp thuận đồng ý của toàn bộ những đối tượng người dùng. Ngoài ra, chính sách nhà hàng của những đối tượng người tiêu dùng cũng là một yếu tố phải được đặc biệt quan trọng chăm sóc. Các đối tượng người tiêu dùng phải nhịn đói qua đêm để thuốc điều tra và nghiên cứu hấp thu tốt hơn và bữa ăn sáng vào ngày hôm sau phải ít chất béo .
Về trình độ, nhóm chuyên viên điều tra và nghiên cứu gồm bác sĩ lâm sàng, liên tục giám sát y khoa vàkhông được bỏ lỡ bất kể công dụng phụ nào, dù nhỏ nhất. Một nhà dược động lực học chuyên xác lập thời hạn lấy mẫu máu và một nhà hóa học phân tích lượng thuốc trong mẫu. Nghiên cứu phải được tiến hành tại bệnh viện để kịp thời giải quyết và xử lý những trường hợp cấp cứu hoàn toàn có thể xảy ra. Bên cạnh đó, phòng thí nghiệm lâm sàng phải được chuẩn bị sẵn sàng chuẩn bị sẵn sàng cho những nghiên cứu và phân tích trong phòng thí nghiệm để xác lập thực trạng sức khỏe thể chất của những đối tượng người dùng. Các mẫu được nghiên cứu và phân tích bằng thiết bị chuẩn hóa. Sau hàng loạt những điều tra và nghiên cứu đã triển khai, báo cáo giải trình sẽ được trình lên Cục trấn áp dược phẩm vương quốc để quyết định hành động xem thuốc generic vừa mới qua thực nghiệm có được xem là tương tự sinh học hay không. Nếu đạt chuẩn, mới được đưa ra thị trường. Các chuyên viên cũng đặc biệt quan trọng nhấn mạnh vấn đề, trong báo cáo giải trình phải miêu tả hàng loạt phác đồ điều tra và nghiên cứu gồm có tổng thể tiến trình về lâm sàng, nghiên cứu và phân tích và thống kê, số liệu thô, công thức thuốc, nơi điều tra và nghiên cứu và thông tin tổng lực về những đối tượng người dùng tham gia thử thuốc generic .

Hai thuốc muốn đạt được tính sinh khả dụng tương đương thì khi vào cơ thể để phát huy tác dụng trị bệnh, chúng phải có các pha tác động giống nhau, cụ thể là:
+Pha sinh dược học: gồm giai đoạn phóng thích hoạt chất, giai đoạn hòa tan để hoạt chất có thể xuyên qua màng sinh học.
+Pha dược động học: gồm giai đoạn hấp thu để hoạt chất đi vào máu, giai đoạn phân bố máu đưa hoạt chất đến các cơ quan, các mô tạo nên tác động và cuối cùng là giai đoạn thải trừ ra khỏi cơ thể.
+Pha dược lực học: Hoạt chất khuếch tán đến nơi tác động rồi phối hợp với một thụ thể, men hay cấu trúc tế bào để tạo ra hiệu quả trị bệnh mong muốn.

Một số quy định tại các quốc gia về tương đương sinh học

Tại Úc: cơ quan liên quan đến quản lý các vấn đề điều trị (Therapeutics Goods Administration_TGA) có cân nhắc đến các chế phẩm dược được xem là tương đương sinh học nếu với khoảng tin cậy CI 90% sự chuyển dạng sinh học tự nhiên tương đương giữa 2 chế phẩm, nồng độ thuốc tối đa (Cmax) và nồng độ thuốc dưới đường cong (AUC) nằm trong khoảng 0.80-1.25. Thời gian đạt nồng độ đỉnh (Tmax) cũng nên tương đương giữa các sản phẩm.

Tại châu Âu: theo quy định chuẩn của cộng đồng châu Âu EMEA-CPMP, và hướng dẫn về điều tra tính tương đương sinh học cũng như sinh khả dụng của thuốc (London, tháng 7.2001). CPMP/EWP/QWP/1401/98 rằng 2 chế phẩm được xem là có tương đương sinh học nếu chúng tương đương về mặt dược lý học và nếu sinh khả dụng của chúng sau khi chỉ định cùng liều phân tử gam như nhau và hiệu dụng như nhau, cả về hiệu lực của thuốc và tính an toàn cũng cần thiết. khoảng tin cậy CI 90% sự chuyển dạng sinh học tự nhiên tương đương giữa 2 chế phẩm, nồng độ thuốc tối đa (Cmax) và vùng dưới đường cong (AUC) nằm trong khoảng 0.80-1.25.

Tại Mỹ: Cơ quan FDA xem 2 chế phẩm tương đương về mặt sinh học nếu khoảng tin cậy CI 90% liên với Cmax, AUC(0-t) và AUC(0-∞) của thử nghiệm (chẳng hạn công thức thuốc generic) để tham chiếu (như với thuốc có công thức sáng kiến trước đó hay brand-name). nên trong khoảng 80% – 125% khi tình trạng bệnh nhân đói. Mặc dù có một vài ngoại lệ, nhìn chung một so sánh tương đương sinh học với công thức chuẩn đòi hỏi chỉnh định thuốc sau một bữa ăn hợp lý vào một thời điểm đặc biệt trước khi uống thuốc, người ta gọi là hiệu ứng liên đới đến thức ăn (“food-effect”). Một nghiên cứu “food-effect” yêu cầu đánh giá các giá trị thống kê tương đương như nghiên cứu khi đói ở trên.

Điểm độc lạ giữa thuốc generic với thuốc sáng tạo : nhiều điều tra và nghiên cứu và tìm hiểu, những bộ phận ĐK ở những nước tăng trưởng lớn như Mỹ, Úc hoặc châu Âu nhận thấy rằng tương tự sinh học là cách thích hợp nhất để chứng tỏ sự thích hợp trị liệu giữa thuốc generic và thuốc sáng tạo. Một thuốc generic có chất lượng là một thuốc chứng tỏ được tính tương tự sinh học so với thuốc sáng tạo. Trong trong thực tiễn sản xuất, những tiêu chuẩn thực hành thực tế sản xuất thuốc tốt của trang thiết bị sản xuất cho thuốc generic và thuốc sáng tạo là trọn vẹn giống nhau. Cơ quan quản trị dược phẩm của Bộ Y tế Malaysia đã coi việc chứng tỏ tương tự sinh học là một nhu yếu cho 1 số ít nhóm dược phẩm generic được sử dụng theo đường uống và phóng thích nhanh. Uỷ ban vương quốc về nghiên cứu và điều tra tương tự sinh học phát hành thời hạn sau cuối để nộp những tài liệu tương tự sinh học cho mỗi loại thuốc. Các công ty dược cho thời hạn tối đa lên đến một năm để đưa ra những tài liệu chứng tỏ tương tự sinh học. Nếu sau thời hạn này mà vẫn chưa trình được tác dụng, mẫu sản phẩm sẽ tự động hóa bị rút số ĐK và sẽ không được lưu hành trên thị trường .

Thực tế những biệt dược tràn ngập trên thị trường, như vậy làm thế nào để nhìn nhận đó là một thuốc tốt, tất cả chúng ta cần xem xét tới sinh khả dụng và tương tự sinh học. Với việc vận dụng dược động học, dược lực học, quan sát và thử nghiệm lâm sàng, kể cả những thử nghiệm in vitro : đo nồng độ huyết tương, đo lượng thuốc trong những dịch bài tiết ( nước tiểu ), đo phản ứng dược lực cấp, nhìn nhận lâm sàng, độ hòa tan, độ phóng thích thuốc ( tính tan, tính thấm ) để khẳng định chắc chắn thuốc nào là tốt